高尿酸血癥腎病（HN）是一種全球性代謝性疾病，其特點是尿酸（UA）代謝功能障礙，導致高尿酸血癥（HUA）和腎小管間質纖維化（TIF）。鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白 2（SGLT2）抑制劑達格列凈（dapagliflozin）在降低慢性腎臟病（CKD）患者血清 UA 水平方面具有潛力，但其對 HN 的保護作用仍不確定。2024年8月20日，Hongtu Hu等作者在Cell Reports Medicine在線發表題為”The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy“的研究論文（DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101690），論文表示SGLT2抑制劑達格列凈能夠改善高尿酸血癥腎病的腎纖維化。
論文作者通過對患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 細胞進行組織學、生化和轉錄組分析，研究了 HN 的功能、病理和分子變化。研究結果表明，尿酸誘導腎小管功能障礙和纖維化活化，而達格列凈能顯著緩解這種情況。轉錄組分析確定了雌激素相關受體 α (ERRα，武漢研錦提供)，它是 HN 中一個下調的轉錄因子。ERRα基因敲除小鼠和ERRα表達的HK-2細胞表現出抗UA性，而抑制ERRα會加劇UA效應。達格列凈靶向ERRα，激活ERRα-OAT1軸，從而增強尿酸的排泄并降低TIF。此外，達格列凈還能改善非 HN CKD 模型中的腎纖維化，從而強調了ERRα-OAT1 軸在 HN 和 CKD 中的治療意義。考慮到達格列凈對ERRα的潛在介導作用，作者還進行了分子蛋白對接分析，發現達格列凈與ERRα之間存在強大的結合相互作用。(武漢yangene可承接分子對接，虛擬篩選，分子動力學模擬等業務)
為了進一步研究ERRa是否是達格列凈的直接靶標，作者后續通過采用ERRα蛋白進行了SPR、MST等實驗進行佐證。（SPR、MST、ERRα蛋白由武漢yangene提供）表面等離子體共振SPR和微量熱泳動MST分析表明，達格列凈與ERRα蛋白之間具有很強的親和力，其親和力常數為1.99*10-6 M和6.99*10-7 M(圖K和L，實驗由武漢研錦提供)。
基于上述關于上調ERRα的有益影響的發現，作者轉染了腺相關病毒ERRα（AAV-ERRα），研究它是否能保護TECs和HK-2細胞免受UA誘導的損傷。與達格列凈治療結果一致，ERRα的過表達導致兩種UA暴露細胞中aSMA和FN1的熒光和灰度顯著降低，表明其具有有效的抗纖維化作用；TEM分析也顯示UA + AAV-ERRα組線粒體損傷明顯修復。這些發現共同突顯了達格列凈通過靶向ERRα在暴露于UA的TECs和HK-2細胞中抗損傷和抗纖維化作用的調控機制。總之，研究已經確定了達格列凈促進UA排泄到腎小管管腔的機制。這種效果是通過靶向ERRα-OAT1軸實現的，隨后導致血清UA水平降低。值得注意的是，UA水平的降低在緩解HN和非HN CKD的TIF中起著關鍵作用。這項研究的發現有助于深入了解使用達格列凈治療非糖尿病性腎臟疾病的潛在方法。
武漢研錦生物面向制藥企業、醫院和科研院所，可提供藥物釣靶質譜鑒定分析和檢測分子間親和力服務。包括藥物高通量虛擬篩選、分子對接分析、 動力學模擬、細胞原位垂釣靶點蛋白等，以及SPR、MST、DSF、BLI、ITC等親和力檢測服務和Olink 高靈敏超微量多指標蛋白芯片檢測服務。涉及小分子藥、生物藥、中藥、天然藥物等多種新藥類型，為您提供優質的藥物釣靶和活性檢測服務。
