干擾素基因刺激蛋白（Stimulator of interferon genes, STING）是重要的固有免疫識別分子，其通過識別環核苷二磷酸（Cyclic dinucleotides, CDNs）激活以I型干擾素應答為主要特征的固有免疫反應。STING通路異常活化與Aicardi-Goutières綜合征（AGS）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、嬰兒期起病的干擾素基因刺激蛋白相關血管病變（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）等自身性免疫疾病的發生密切相關。因此，STING已經成為相關自身性免疫疾病的重要的藥物治療靶點，然而，目前尚缺乏靶向STING的臨床藥物。該研究通過高通量篩選，發現臨床上使用的周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）4/6的抑制劑帕博西尼（Palbociclib）是STING的一種新型抑制劑，其可以直接靶向STING Y167，通過阻斷STING二聚化這一獨特機制抑制其活化過程。特別重要的是，小鼠模型研究表明帕博西尼對葡聚糖硫酸鈉鹽（Dextran sulfate sodium salt，DSS）處理誘導的腸炎或Trex1基因敲除引起的自身炎癥性疾病具有保護作用。該研究發現了抗癌藥物帕博西尼的全新靶點，并為帕博西尼及其類似物快速應用于STING驅動的自身免疫性疾病的臨床治療提供了新型候選藥物，同時為基于帕博西尼進一步優化和開發新型STING抑制劑奠定了基礎。
高通量篩選發現帕博西尼為STING的新型抑制劑，其可靶向STING蛋白，通過阻斷其二聚化的方式抑制其活化過程，保護DSS誘導的腸炎或者Trex1基因缺失造成的自身免疫性疾病。研究人員通過前期建立的基于小分子芯片（Small molecule microarray, SMM）和免標記斜入射光反射差（Oblique-incidence reflectivity difference, OI-RD）技術的新型高通量藥物篩選平臺，從3375個小分子化合物庫（含美國FDA批準的1527個小分子藥物）中篩選出可以結合STING的小分子，并進一步通過功能驗證鑒定出特異性結合STING并影響其活化的小分子。研究人員發現CDK抑制劑帕博西尼可以直接結合STING，并且可以特異性抑制STING下游通路，包括I型干擾素、炎癥因子以及細胞自噬等。特別重要的是，帕博西尼對小鼠和人STING均具有抑制作用。H-151是一種高效、選擇性的STING小分子拮抗劑，通過阻斷STING Cys91位點的棕櫚酰化作用，進而影響STING在高爾基體上組裝成多聚體復合物及下游信號因子的招募，是目前自身炎癥性疾病模型中最為有效的小分子。研究人員發現，帕博西尼與H151抑制STING誘導I型干擾素免疫應答的作用相當，特別是帕博西尼在低濃度時表現出更好的抑制作用。而且，在DSS誘導的小鼠腸炎模型中，帕博西尼和H151的保護性效果相當。在機制上，帕博西尼靶向STING的Y167位點，通過阻止STING二聚化，進一步影響其對CDNs的結合能力、內質網到內質網-高爾基體中間體（Endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment，ERGIC）的轉運過程、以及下游通路的活化。此外，帕博西尼還可通過G166位點阻斷STING-TBK1復合體的形成，進而抑制其活化。
多種機制介導STING通路過度活化，進而引發自身免疫性疾病
一方面，體內核酸酶如Trex1、DNase II、Ribonuclease H2等的突變和缺失，會導致胞內dsDNA的累積，進而激活環鳥苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），引起胞內cGAMP水平升高以及STING的過度活化，進而引發包括AGS和SLE等自身性免疫疾病。另一方面，STING發生功能獲得性突變，引起STING甚至在沒有環二核苷酸的刺激作用下的過度活化，進而引發SAVI。這類突變包括G166E、V155M、N154S、V155M、V147L、V147M、C206Y、R284G、R281Q等。此外，輔酶體蛋白復合物亞單位α（Coatomer protein complex subunit alpha，COPA）綜合征，是由COPA中的雜合突變引起的。COPA V242G致病突變增強了STING誘導的I型干擾素應答。目前，STING相關的自身免疫性疾病仍以靶向治療為主，主要包括JAK抑制劑和IFN受體單抗。然而目前仍缺乏有效的直接靶向STING的用于臨床治療的藥物。研究人員發現，無論是DSS誘導的小鼠腸炎模型，還是Trex1基因敲除引起的小鼠自身炎癥性疾病模型，帕博西尼均可以通過STING依賴的方式顯著減緩相關病理表型。帕博西尼是用于晚期乳腺癌的一種口服治療藥物，該研究為帕博西尼及結構類似藥物快速應用于STING相關的自身免疫性疾病的臨床治療提供了依據。研錦生物可以利用基于靶點或小分子結構的藥物設計方法，對可購買化合物、天然產物等數據庫進行虛擬篩選，并獲得潛在活性的化合物列表供進一步活性實驗確證。面向制藥企業和科研院所，可提供一站式的早期藥物研發服務，包括虛擬藥物篩選、先導優化、靶標預測、 動力學模擬等，涉及小分子化學藥、生物藥、中藥等多種新藥類型，為您提供優質的藥物發現服務
